核酸医薬oligonucleotide-therapeutics

乳がんの中でも、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、ホルモン受容体やHER2を標的とする治療が使いにくく、治療の選択肢が限られやすいタイプです。標準治療を続けても再発や進行が心配な方、次の一手を探している方も少なくありません。

がん中央クリニックグループでは、こうしたトリプルネガティブ乳がんに対して、細胞の増殖に関わるNucleolin（ヌクレオリン）という分子に着目したアプタマー核酸医薬による治療に取り組んでいます。

本ページでは、トリプルネガティブ乳がんの特徴と、Nucleolinを標的とするアプタマー治療がどのような考え方に基づくのかを、できるだけわかりやすく解説します。治療を検討されている方やご家族が、いまの状況に合う選択肢を整理するための一助となれば幸いです。

• トリプルネガティブ乳がんは、ホルモン受容体・HER2を標的とする治療が使いにくく、選択肢が限られやすいタイプです。
• Nucleolin（ヌクレオリン）は増殖の速いがんや血管新生の盛んながんで多くみられ、がん細胞の表面にも現れることが報告されています。
• 当グループでは、Nucleolinに加え、MUC1やHeparanaseを標的とするアプタマーとの組み合わせにも取り組んでいます。

トリプルネガティブ乳がんとは

乳がんには、ホルモン受容体（ER・PR）やHER2を標的とする治療があります。トリプルネガティブ乳がんは、ER陰性・PR陰性・HER2陰性という特徴を持ち、これらを標的とする分子標的薬やホルモン療法が使いにくいタイプです。

そのため治療は抗がん剤（化学療法）が中心になりやすく、再発しやすい、増殖の速い症例が多いといった課題が知られています。

関連記事：トリプルネガティブ乳がん（TNBC）について解説。初期症状や新しい治療法は？完治は可能なのか

Nucleolin（ヌクレオリン）とは

Nucleolinは、細胞の増殖やタンパク質の合成に関わる分子です。増殖の速いがん、浸潤性の高いがん、血管新生の盛んながんで多くみられることがあります。

本来は細胞の内側ではたらく分子ですが、一部のがんではがん細胞の表面にもNucleolinが現れることが報告されており、この点ががんを狙う手がかりのひとつとして研究されています。

Nucleolinを標的とする「アプタマー」とは

アプタマーとは、特定の分子だけを狙って結合するように設計された人工の核酸です。抗体医薬と似たはたらきを持ちますが、より小さく、設計の自由度が高いことが特徴です。

Nucleolinを標的とするアプタマーとしては、AS1411という物質が長く研究されてきました。当グループで用いるアプタマーは、AS1411の研究をふまえつつ、修飾塩基（人工的に安定性を高めた核酸）を用いることで、血中での残存時間を延ばす工夫を重ねたものです。

実際の治験で「著効例」が存在した

Nucleolinを標的とするアプタマーAS1411については、これまでにヒトを対象とした臨床試験が行われています。腎細胞がん（腎臓のがん）を対象とした第II相試験では、多くの患者様で効果は限定的でしたが、35名中1名で腫瘍の大きさ（標的病変の径の合計）が約84％縮小し、その後およそ24か月間、進行を認めなかった症例が報告されています。

これは単一の症例であり腎細胞がんですので、まだすべての患者様に同じ結果が得られるものではありませんが、条件が合えば強い抗腫瘍効果につながる可能性がある点は、Nucleolinという標的を考えるうえで注目される結果だと考えています。

また、AS1411ががん細胞に取り込まれた後にはたらく仕組みについても研究が進められており、がん細胞に特有の取り込み経路を過剰に刺激し、細胞死につながる仕組みが報告されています。一度腫瘍が小さくなっても、その後再び増大することは少なくありません。

そうしたなかで、アプタマー治療によって、長期間病勢が安定した可能性が示唆された点は非常に興味深い結果であり、「効く条件が揃えば、強い抗腫瘍効果を示す可能性を持つ治療」であると考えています。

参考：
･A phase II trial of AS1411 (a novel nucleolin-targeted DNA aptamer) in metastatic renal cell carcinoma｜Investigational New Drugs
･Mechanistic studies of anticancer aptamer AS1411 reveal a novel role for nucleolin in regulating Rac1 activation｜Molecular Oncology

なぜトリプルネガティブ乳がんに着目するのか

当グループがトリプルネガティブ乳がんでNucleolinに着目するのは、次のような特徴があるためです。

増殖の速さ

TNBCは増殖の速さを示すKi-67が高い症例が多く、増殖に関わるNucleolinとの関連が期待されます。

血管新生の盛んさ

Nucleolinは腫瘍の血管にも関わるとされ、血流の豊富な腫瘍との関連が研究されています。

浸潤性の高さ

Nucleolinは、がん細胞の移動や浸潤にも関わる可能性が報告されています。

MUC1・Heparanaseを標的とするアプタマーとの組み合わせ

当グループでは、Nucleolin単独だけでなく、MUC1やHeparanaseを標的とするアプタマーとの組み合わせにも取り組んでいます。それぞれ、がんに対して異なる役割を持つと考えられています。

• Nucleolin：がんの増殖や血管新生に関わる
• MUC1：がん細胞の生存に関わるシグナルに関わる
• Heparanase：浸潤・転移や、腫瘍の周囲の環境づくりに関わる

複数の標的に同時に働きかけることで、がんの逃げ道を減らしながら、多方向から抑えることを目指す考え方です。抗がん剤や放射線治療との併用による相乗的な効果も、理論的には期待されています。

今後の課題

一方で、検討すべき課題も残されています。どのような患者様で効果が得られやすいのか、がん細胞表面のNucleolinの量とどう関係するのか、他の治療との最適な組み合わせはどうか、単独でどこまでの腫瘍縮小が得られるのか。こうした点は、今後さらに検討していく必要があります。

しかし、「効く患者様では劇的に効く可能性」が示唆されている点は非常に重要だと考えています。

まとめ：トリプルネガティブ乳がんの治療選択肢を検討するには

トリプルネガティブ乳がんは、いまも治療の選択肢が限られやすい難治性のがんです。そのなかで、NucleolinやMUC1、Heparanaseを標的とするアプタマー治療は、標準治療とは異なる角度からがんに働きかける選択肢のひとつと考えています。

どの患者様に、どの組み合わせが適しているかは、病状やこれまでの治療経過によって異なります。がん中央クリニックグループでは、標準治療の状況もふまえたうえで、患者様お一人おひとりの病状に合わせた治療方針を検討し、ご提案しています。トリプルネガティブ乳がんの治療でお悩みの方は、一度ご相談ください。

本ページで紹介するアプタマー核酸医薬による治療は、公的医療保険が適用されない自由診療であり、国内で医薬品としての承認を受けていない未承認の治療を含みます。治療内容・費用・想定される副作用やリスクについては、診察時に十分にご説明します。効果には個人差があり、すべての方に同様の結果を保証するものではありません。